IgEを介するマスト細胞の活性化

IgEを介するマスト細胞の活性化は、Ⅰ型アレルギー応答の病態形成に中心的な役割を果たしています。花粉症では、花粉由来のタンパク質（アレルゲンに相当します）を特異的に認識するIgEが生体内で産生されます。IgEには高親和性の受容体があり、これをFcεRI受容体といいます。マスト細胞の表面にはFcεRIがたくさん分布しています。花粉タンパク質が体内に侵入すると、花粉タンパク質と複数のIgEが結合することを介して、マスト細胞の表面のFcεRI分子が凝集（架橋と呼びます）します。FcεRI分子が凝集することにより、マスト細胞において様々な応答が惹起されます。

マスト細胞は多彩なメディエータを産生する能力を持っていますが、この産生プロフィールは、マスト細胞の受ける刺激が強いか弱いかでも異なることが報告されています(Gonzalez-Espinosa, C. et al., J. Exp. Med., 2003)。IgE抗体の濃度が高い、あるいはアレルゲンとなる物質の濃度が高い場合は、マスト細胞には強い活性化シグナルが入力され、脱顆粒応答をはじめ、様々な脂質メディエータ、あるいはサイトカインが産生されます。一方、脱顆粒応答が起こらないような弱い刺激でも、ケモカイン産生のような応答が認められます。即ち、マスト細胞はインプットの強弱に応じてメディエータ産生を使い分けている可能性があります。

一方、アレルゲンが存在しない条件では、マスト細胞は全く活性化しないと長い間考えられてきました。しかし、近年の様々な研究を通じて、IgEがマスト細胞に結合するステップにおいても活性化が起こること（単量体IgE応答と呼ばれています）が明らかにされています(Kawakami, T., Galli, S.J., Nat. Rev. Immunol., 2002, Kawakami, T., Kitaura, J. J. Immunol., 2005)。私たちは、未成熟なマスト細胞ではIgEの結合により、ヒスタミンの生合成が強く誘導されることを見出しました(Tanaka, S. et al., J. Exp. Med., 2002)。この応答はIgEのクローンによってその強さが異なるのですが、アレルゲンが存在しない条件で、抗原特異性の違いがマスト細胞の活性化レベルに影響を与えるメカニズムは今もって明らかではありません。単量体IgE応答では、脱顆粒応答が全く起こらないIgE濃度であっても、大量のサイトカイン産生が起こります。この知見は、アレルゲンによる活性化と比較して質的に異なる活性化プロセスがあることを示しています。私たちはこのメカニズムの相違について検討を続けてきました(Tanaka, S. et al., Eur. J. Immunol., 2005, Liu, Y. et al., J. Biol. Chem., 2005, Sakanaka, M. et al., Immunol. Lett., 2016)。

単量体IgE応答は未成熟なマスト細胞では強く惹起されますが、成熟マスト細胞では比較的穏和です。多くのアレルギー性疾患では、血清中のIgEレベルの亢進が認められますが、こうした環境は新たに誘導されたマスト細胞のヒスタミン合成を増強することが推察されます。私たちは近年、ヒスタミン合成酵素欠損マウスを用いて、マスト細胞の顆粒成熟に自身が産生するヒスタミンが重要な役割を果たすことを示しています(Nakazawa S. et al. Eur. J. Immunol., 2014)。このことは、IgEにより誘導されたヒスタミン合成がマスト細胞の成熟を促進するという、アレルギー症状悪化のメカニズムが生体内でもあることを示唆しています。IgEを標的としたヒト化抗体であるomalizumabはアレルギー性疾患の治療薬として素晴らしい成果をあげていますが、その背景にはIgEによるマスト細胞の機能強化を抑制するというプロセスがあるのかもしれません。